在炎症性疾病研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种具有潜力的抗炎代谢物。长期以来，科学家们对其免疫调节功能的了解主要依赖于在体外对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的研究。研究显示，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6和IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化和COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究往往忽视了一个关键问题：在体内独特微环境中，组织驻留的巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs作为肺部驻留的固有免疫细胞，依赖局部微环境维持其表型，且在宿主防御与肺组织稳态中发挥核心作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），而且受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，来自同济大学附属东方医院的呼吸与危重症医学科王飞龙、郭忠良与李强教授团队在《Cell Metabolism》上在线发表了一篇研究文章，题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”。该研究通过代谢组学和单细胞测序等技术揭示了衣康酸在AMs中促进促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的释放，同时增强NLRP3炎症小体的激活。研究指出，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素，在将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸衍生物（如二甲基衣康酸和4-辛基衣康酸）显示出与天然衣康酸相反的抗炎作用。体内外实验证实，衣康酸会加剧急性肺损伤，这表明其在临床应用前需系统评估在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

在研究设计方面，采用了小鼠基因敲除模型（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤，随后进行了组学分析，包括代谢组学和单细胞测序。

研究结果

1. Toll样受体4激活诱导AMs中IRG1表达和衣康酸产生

为探究衣康酸在AMs免疫调节中的作用，研究首先验证了LPS通过Toll样受体4（TLR4）激活是否能诱导衣康酸合成酶免疫响应基因1（IRG1）的表达。经过LPS刺激后，从小鼠肺中分离的AMs中发现Irg1 mRNA水平较对照组升高约300倍，且在蛋白质水平上确认了IRG1的表达。代谢分析进一步显示，经过LPS刺激，AMs中衣康酸的浓度显著增加，比BMDMs高出约2倍。在急性肺损伤小鼠模型中，气管内注射LPS后，支气管肺泡灌洗液中的衣康酸水平显著高于对照组，表明AMs在TLR4介导的炎症激活中显著表达Irg1并合成衣康酸。

2. 衣康酸促进AMs产生炎性细胞因子

基于AMs在LPS体外和体内刺激后的行为与BMDMs相似，研究继续探讨衣康酸在AMs中的免疫调节功能。研究发现，衣康酸在AMs中以剂量依赖性促进促炎因子的产生，同时不影响TNF-α水平。此外，RNA-seq分析显示，衣康酸处理的AMs中IL-6、IL-1β等促炎细胞因子的基因表达显著上调。利用基因集富集分析（GSEA），证明衣康酸在AMs中的促炎效应与细胞因子活性及免疫反应通路密切相关，显示其具有明显的促炎功能。

3. 衣康酸促进AMs中NLRP3炎症小体的活化

已有研究表明衣康酸可抑制BMDMs中NLRP3炎症小体的激活，但在AMs中却表现出相反的效果，剂量依赖性促进IL-1β的生成。最新实验结果显示，在较高剂量下，衣康酸能够促进AMs中原IL-1β的表达，而在低剂量时显著促进成熟IL-1β的生成，暗示其主要作用可能集中于激活步骤。

4. 衣康酸的促炎活性不依赖于NRF2与GSDMD通路，而与SDH抑制密切相关

对衣康酸在AMs诱导促炎反应的机制进行深入探讨的结果显示，衣康酸在Nrf2⁻/⁻ AMs中依然促进IL-6和IL-12的表达，以及NLRP3的活化，表明其影响不依赖于传统的信号通路。此外，实验还发现衣康酸可通过竞争性结合与琥珀酸脱氢酶（SDH）结合并抑制其活性，从而引起代谢重塑，进一步驱动炎症反应。

5. 衣康酸通过增强ETC-CI活性促进AMs的炎症反应

最新的单细胞测序结果显示，移植至肺泡的BMDMs显著富集OXPHOS通路，提示肺泡低葡萄糖微环境驱动了巨噬细胞对OXPHOS的依赖。研究证实，衣康酸通过抑制SDH但增强线粒体电子传递链复合物I（ETC-CI）活性，驱动AMs的炎症反应。同时，ETC-CI的抑制剂能够消除衣康酸诱导的AMs中炎症小体活化，证实ETC-CI是衣康酸促炎的关键中介。

6. 衣康酸加剧急性肺损伤

通过小鼠模型发现，气管内注入衣康酸可显著加重LPS诱导的急性肺损伤，观察到组织病理损伤评分的升高以及促炎因子IL-1β、IL-6和IL-12水平的显著增加。此外，在人源AMs中，衣康酸也展示了剂量依赖性的炎症反应。

研究结论

本研究表明，衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体的活化和ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，与BMDMs中的抗炎效果形成鲜明对比。研究也揭示了肺泡微环境如何调控巨噬细胞的代谢特征，从而影响其对衣康酸的反应。这一发现为开发新型治疗策略提供了新思路，特别是在炎症性疾病的治疗上，尊龙凯时的品牌理念将会在后续研究中发挥重要作用。