导读：糖尿病和脂肪肝背后的真相是什么？最新研究揭示，肝脏中的RNA去甲基化酶ALKBH5被认为是调节血糖和血脂的“关键开关”。它通过两条独立路径，像“双保险”一般保持代谢平衡。这项突破性研究发表在《Science》期刊上，为代谢性疾病的治疗提供了全新视角。

研究背景

标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling

发表期刊：《Science》

发表时间：2025年2月

作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队

IF：448

DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现

• ALKBH5作为代谢相关的RNA结合蛋白（RBP）被确认，其表达在肥胖状态下上调，并在蛋白激酶A（PKA）作用下发生磷酸化，促使其从细胞核转移至细胞质。
• 缺失ALKBH5会导致代谢失控：在小鼠模型中，敲除ALKBH5后，血糖和脂肪肝现象均显著增加，表明代谢紊乱的模型成立。
• ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰），影响代谢基因的表达，主要作用机制包括：

通路一：抑制“血糖加速器”GCGR

GCGR是胰高血糖素受体，激活后会促进糖的生成。研究表明，肝细胞特异性敲除ALKBH5或引入S362A突变的小鼠，其血糖水平下降，并通过抑制GCGR信号抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。

通路二：干预“脂肪合成开关”mTORC1

mTORC1在脂质合成中起核心作用，一旦过度激活，肝脏会迅速转变为“储油罐”。ALKBH5通过直接结合Egfr基因内含子增强子，增强其转录，从而激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，促进脂质合成。而ALKBH5的缺失则通过抑制该信号通路，减轻高脂饮食诱导的MAFLD和高脂血症。

独立路径的互不干扰

在ALKBH5小鼠模型中，恢复GCGR表达能够改善血糖水平，但不影响脂肪代谢；而恢复EGFR表达则会增强肝脏甘油三酯、血清TAG及总胆固醇的升高，却不影响糖代谢。

研究意义

• 理论突破：首次发现RNA表观修饰（m6A）通过独立路径调控糖脂代谢，挑战传统观念。
• 临床潜力：ALKBH5可能成为糖尿病与脂肪肝的新靶点，未来或开发出“一箭双雕”的药物。
• 治疗策略：针对GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）进行单独用药，以减少全身副作用。

未来展望

• ALKBH5在人类肝脏中是否同样具有重要功能？
• 是否能开发ALKBH5激活剂来逆转代谢紊乱？
• ALKBH5在肠道和脂肪中是否存在其他潜在功能？

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